สินค้า

การกลายพันธุ์ของไคเนสซ้ำ 2 (LRRK2) ที่อุดมด้วยยูซีนเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรคพาร์กินสัน (PD)ลักษณะทางคลินิกของ LRRK2 PD แยกไม่ออกจาก PD ที่ไม่ทราบสาเหตุ โดยมีการสะสมของ α-synuclein และ/หรือ tau และ/หรือ ubiquitin ในมวลรวมภายในเซลล์ประสาทสิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า LRRK2 เป็นกุญแจสำคัญในการทำความเข้าใจสาเหตุของความผิดปกติแม้ว่าการสูญเสียการทำงานจะไม่ปรากฏว่าเป็นกลไกที่ก่อให้เกิด PD ในผู้ป่วย LRRK2 แต่ก็ไม่ชัดเจนว่าโปรตีนนี้เป็นตัวกลางของความเป็นพิษได้อย่างไรในการศึกษานี้ เรารายงานว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ LRRK2 ในเซลล์และในร่างกายทำให้กิจกรรมของทางเดินยูบิควิติน-โปรตีโอโซมลดลง และสิ่งนี้อธิบายถึงการสะสมของสารตั้งต้นที่หลากหลายด้วยการแสดงออกที่มากเกินไปของ LRRK2เราแสดงให้เห็นว่าสิ่งนี้ไม่ได้ถูกสื่อกลางโดยการรวม LRRK2 ขนาดใหญ่หรือการแยก ubiquitin ไปยังการรวมที่สำคัญ ความผิดปกติดังกล่าวไม่สามารถมองเห็นได้ด้วยการแสดงออกของโปรตีน LRRK1 ที่เกี่ยวข้องมากเกินไปข้อมูลของเราชี้ให้เห็นว่า LRRK2 ยับยั้งการกวาดล้างของสารตั้งต้นของโปรตีโอโซมที่ต้นน้ำของกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของโปรตีโอโซม ซึ่งเอื้อต่อการสะสมของโปรตีนและการก่อตัวของมวลรวมดังนั้นเราจึงให้การเชื่อมโยงระดับโมเลกุลระหว่าง LRRK2 ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ PD และฟีโนไทป์ของการสะสมโปรตีนที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้